纳米材料安全评估与研发趋势丨高端对话实录

纳米材料在21世纪的火热对化妆品行业有哪些影响?

近期,一份欧洲化学品管理局( European Chemicals Agency)关于“纳米材料穿透人体皮肤”的文献调研报告总结引起化妆品行业的关注,这份报告溯源了纳米材料能否穿透皮肤进而被吸收的文献,得到以下结论:通过受损皮肤真皮的吸收要比通过完整皮肤的吸收更高,而且与纳米材料的类型、尺寸、配方、材料表面类型、实验皮肤类型等均有相关性。

为此聚美丽举办了第16期化妆品行业高端闭门夜话会,并邀请原料企业研发人员、高校教授、皮肤科医生共同就“纳米材料的安全评估体系以及未来研发趋势”的主题进行深度探讨。参与本次夜话会的嘉宾有中国药科大学药剂学教授,博士生导师吕慧侠、武汉大学皮肤专业博士,皮肤美容科主治医生胡青梅、诺斯贝尔副总裁(研发)邱晓锋、依莱恩创始人石磊、苏州纳通董事长兼总经理徐百博士。

这一报告引起了多方关注,为此聚美丽举办了新一期化妆品行业高端闭门夜话会,邀请了原料企业研发人员、高校教授、皮肤科医生共同就“纳米材料的安全评估体系以及未来研发趋势”的主题进行深度探讨。

参与本次夜话会的嘉宾有中国药科大学药剂学教授,博士生导师吕慧侠、武汉大学皮肤专业博士,皮肤美容科主治医生胡青梅、诺斯贝尔副总裁(研发)邱晓锋、依莱恩创始人石磊、苏州纳通董事长兼总经理徐百博士。

首先,需要明确的是关于纳米材料的定义。《欧盟化妆品法规EC1223/2009》中定义纳米材料是不可溶或具有生物稳定性的人造专用材料,在一维或多维外部结构或内部结构上的尺寸范围为1nm至100nm。\\n在产品研发生产的过程中,缺少严格按照纳米材料的定义的产品开发。一些原材料的粒径在100nm以下,在添加到体系中后,纳米颗粒产生聚集,从而造成粒径增大变成200-1000nm,在多数情况下也会将该原材料认为是纳米材料。

不过与会的各位专家表示,在产品研发生产的过程中,并不一定需要严格按照纳米材料的定义指导产品的开发。例如一些产品的粒径在200-1000nm,在某些情况下也会将该材料认为是纳米材料。

但是这边同样带来了纳米材料的另一个问题,产品宣称采用纳米技术与实际是否维持纳米状态之间的矛盾。也就是产品的表征测试,其宣称与实际功效的不一致性如何监管,才能不误导消费者。

吕慧侠:

对于将纳米技术应用于化妆品领域,我们首先要考虑这些纳米产品采用的材料是什么?以及是否真正应用了纳米技术?如果采用的是无机纳米材料,例如二氧化钛 (TiO2)、氧化锌 (ZnO) 或者纳米银 (Ag) 等,我们重点需要去关注材料使用的量和安全性。但如果使用的是有机纳米载体,例如纳米脂质体保湿水,则应该关注产品稳定性,即储存和使用过程中是否还能保证处于纳米状态,因为纳米粒子由于表面能过高,容易聚集,从而失去纳米尺寸及其效应和活性。

现在很多在售的产品宣称使用了某种纳米技术,在多数情况下并没有足够数据(粒径大小,粒子形态、稳定性)的支撑,因为没有法规要求去做或验证。而且化妆品多采用乳剂、软膏等液体或半固体形式,这些外用体系配方的复杂性,最终纳米载体在这些体系中能否保持原始纳米形态,这是非常重要的,也是目前大家很少关注的。

石磊:

目前在化妆品领域内使用的纳米体系并非药剂学定义的纳米体系,各家公司也极少采用纳米体系制备产品,而更多的是将原材料和功效成分形成纳米包载物后添加至产品体系中,不过这些产品就很难再进行纳米材料的相关测试。虽然原材料的纳米测试数据存在,但对于成品却显得无能为力。那么对于这些产品能否被称之为纳米,成品中的粒径大小在多少范围才可以被称之为纳米应该是首先需要考虑的问题。

首先,需要明确的是关于纳米材料的定义。《欧盟化妆品法规EC1223/2009》中定义纳米材料是不可溶或具有生物稳定性的人造专用材料,在一维或多维外部结构或内部结构上的尺寸范围为1nm至100nm。

在产品研发生产的过程中,缺少严格按照纳米材料的定义的产品开发。一些原材料的粒径在100nm以下,在添加到体系中后,纳米颗粒产生聚集,从而造成粒径增大变成200-1000nm,在多数情况下也会将该原材料认为是纳米材料。

不过与会的各位专家表示,在产品研发生产的过程中,并不一定需要严格按照纳米材料的定义指导产品的开发。例如一些产品的粒径在200-1000nm,在某些情况下也会将该材料认为是纳米材料。

但是这边同样带来了纳米材料的另一个问题,产品宣称采用纳米技术与实际是否维持纳米状态之间的矛盾。也就是产品的表征测试,其宣称与实际功效的不一致性如何监管,才能不误导消费者。

吕慧侠:

对于将纳米技术应用于化妆品领域,我们首先要考虑这些纳米产品采用的材料是什么?以及是否真正应用了纳米技术?如果采用的是无机纳米材料,例如二氧化钛 (TiO2)、氧化锌 (ZnO) 或者纳米银 (Ag) 等,我们重点需要去关注材料使用的量和安全性。但如果使用的是有机纳米载体,例如纳米脂质体保湿水,则应该关注产品稳定性,即储存和使用过程中是否还能保证处于纳米状态,因为纳米粒子由于表面能过高,容易聚集,从而失去纳米尺寸及其效应和活性。

现在很多在售的产品宣称使用了某种纳米技术,在多数情况下并没有足够数据(粒径大小,粒子形态、稳定性)的支撑,因为没有法规要求去做或验证。而且化妆品多采用乳剂、软膏等液体或半固体形式,这些外用体系配方的复杂性,最终纳米载体在这些体系中能否保持原始纳米形态,这是非常重要的,也是目前大家很少关注的。

目前在化妆品领域内使用的纳米体系并非药剂学定义的纳米体系,各家公司也极少采用纳米体系制备成品,而更多的是将功效原料形成纳米包载物后添加至产品体系中,不过这些产品就很难再进行纳米材料的相关测试。虽然纳米包载物的纳米测试数据存在,但对于成品却不是很好测定。那么对于这些成品能否被称之为纳米体系,成品中的粒径大小在多少范围才可以被称之为纳米体现应该是首先需要考虑的问题。

目前在化妆品领域内使用的纳米体系并非药剂学定义的纳米体系,各家公司也极少采用纳米体系制备

成品,而更多的是将功效原料形成纳米包载物后添加至产品体系中,不过这些产品就很难再进行纳米材料的相关测试。虽然纳米包载物的纳米测试数据存在,但对于成品却不是很好测定。那么对于这些成品能否被称之为纳米体系,成品中的粒径大小在多少范围才可以被称之为纳米体现应该是首先需要考虑的问题。

纳米材料安全性

明白了什么是纳米材料,我们就可以接着谈谈安全性。其实纳米材料早在上世纪80年代便已经应用于化妆品,但在21世纪,越来越多的研究人员开始研究纳米材料的安全性,“经皮吸收”和“呼吸吸入”是最为主要的两个方面。但到现在,对于纳米材料的研究仍然存在争议,这些对于含有纳米材料的化妆品的安全质量评估有何影响?

徐百:

个人与各大国际原料公司和美妆品牌商的交流情况来看,纳米材料都是“bad word”。主要顾虑是大家都希望护肤活性成份被皮肤吸收,又担心吸收不可控,吸收了不该吸收的物质。但从现阶段的欧盟的监管法案中剖析,欧盟在2019年的修订案中明确授予包含纳米TiO2在内的三种纳米材料可以应用于化妆品中,其最大添加浓度为25%,因此对于纳米材料的安全性是有一定的研究基础的。

另外,对于分子尺度缩小形成的纳米载体,或是自组装形成的纳米载体,如果能得到完整的吸收、分布、代谢和排出 (ADME) 的数据,达到医学药物的标准,对于纳米材料安全性的疑问都可以得到解决。

邱晓锋:

回顾化妆品行业的发展,以防晒霜为例,在早期的产品中,由于可以宣称SPF100+的防晒级别,出现了极端的完全使用纳米钛白粉与纳米氧化锌进行复配的配方。不过出于对于安全性的考虑,各个公司对于纳米材料的使用也越来越谨慎。不过基于研究不断发展和法规逐步完善的情况,纳米材料的会得到更为广泛的应用。但是对于不同类型的纳米材料的安全性,则需要从不同的角度进行考虑。

石磊:

纳米体系是产品制剂技术的一种或者传统乳液体系的提高或延伸,首先从制剂学的角度可以带来优势,比如对于难溶性成分的稳定性提高、产品肤感的提升。其次是药理学的角度的优势,因为纳米体系的独特结构,以及体系中一些成分的添加,可以增加功效原料突破角质层,并且增加皮肤层的滞留量,这些我们都有实验数据可以证明。关于纳米体系的安全性问题,由于当前产品中的纳米体系多以功能性原料纳米化为主,添加量不会很高,因此安全性是在可控的范围内。

吕慧侠:

不同类型的纳米材料其实对于安全性的影响也是不同的。对于无机纳米材料,TiO2等金属氧化物多用于外用领域,发挥防晒,抗菌等功效,并且希望尽量少的被人体皮肤吸收。从研究结果来看,TiO2在健康皮肤上多聚集于角质层表明或毛囊周围,基本不会被皮肤吸收(但可能会被呼吸带入体内)。

但对于纳米银在化妆品中的使用,个人认为应该谨慎。主要原因在于纳米银可能会以氯化银 (AgCl) 的形式被人体吸收,特别对有创伤的皮肤更是严重,但是现有的很多产品都缺乏足够的毒理学数据支撑。由于现在的化妆品体系,即使在欧盟和美国,都没有相应的毒理学实验要求,普通化妆品对急性毒性,长期毒性的实验要求很低,如果滥用还未研究清楚的技术和产品,比较容易造成不良的后果。

另外,类似脂质体的纳米制剂等,包覆物多是磷脂、可降解的高分子聚合物等材料。这些制剂有众多文献和实验结果证明是可以被人体皮肤吸收摄取的,而且所采用的磷脂等载体物质还是人体需要的营养物质,所以这些产品对于安全性的考虑就不是很重要。但是这些有机载体运载的功效成分的吸收机制以及有机载体材料本身的代谢排泄等问题还亟待研究。

胡青梅:

对于化妆品而言,存在有不同的需求:功效护肤产品消费者希望能多吸收,而保护类产品则希望其不吸收。消费者的顾虑是基于纳米材料的不确定性引发的担忧。而对于临床医生而言,对于产品安全性的诉求会比功效性的诉求更高,这一点上,临床医生和消费者是比较一致的。

这些问题是首先由于化妆品的毒理研究是基于动物实验、离体实验甚至是细胞实验为主,人体活体皮肤的研究极少。其次,由于化妆品是外用制剂,国家缺少相应的法律法规上的明文规定。这些因素造成了现阶段研究以离体实验为主,这也导致很难模拟真实的皮肤环境。

对此,个人认为可以通过人体组织工程,尽可能模拟接近人体组织的皮肤进行研究。另外开发无创检测仪器,检测皮肤深层是否存在纳米粒子的沉积。最后也可以考虑在配方中加入抗氧化等保护性制剂,增加纳米粒子的稳定性甚至减弱其毒性。

随着研究的发展,会不断有新的观点更新,那么未来纳米原料的监管和安全评估的未来发展方向如何?

徐百:

监管者可以参考医药研发的监管体系,进一步强调临床观察和真实世界数据,注意采集化妆品不良反应报告,对于化妆品的开发进行足够的规范,通过ADME体系可以较好对化妆品体系进行监管。要强调的是,大部分化妆品的使用场景设计是用于无创表皮,所以完全套用药品的监管思路是不合适的,一个可取的方向是建立美妆产品,特别是护肤品功效宣称的客观评价标准,从而有利于行业自律和统一监管方法。

吕慧侠:

纳米材料在化妆品的使用其实还存在诸多尚未解决的问题,从监管者的角度来看,缺少充足的实验数据的支撑,从严、从疑仍然是最好的解决方案。可以按照材料使用剂量范围内的药理毒理的差异性,对纳米材料进行细分。对于无机纳米材料而言,保证在安全剂量范围内使用。但比如上面提到过的纳米银的使用,如果人体皮肤有痤疮、过敏等情况,就可能造成预想不到的吸收,这些都要求监管者从严进行考虑和管理。而有机的安全的纳米载体则可以从产品能否达到所宣称的技术要求的角度去监管。

石磊:

从个人观察,药监局在普通化妆品的备案层面对于纳米概念正在逐步放开,在产品中可以宣称纳米的概念。并且有些产品的品名可以直接叫纳米。纳米技术应用应该在法规层面不是问题,但是可能会产生另一个问题,就是如何界定这个产品是不是纳米技术产品。会不会有人冒用纳米技术的概念,就如同现在的医用冷敷贴一样,所以需要有一个明确的原则对纳米技术产品进行约束和规范。

纳米材料的未来前景

目前市面上的各种乳液和霜中最常使用的纳米颗粒是二氧化钛、氧化锌和银,前两者被用作增效剂,使用银则是因为它的杀菌特性,除此之外还有哪些有潜力的纳米材料可能会广泛应用在化妆品行业中?未来主导纳米材料在化妆品应用的因素有哪些?

胡青梅:

对于护肤品领域而言,促渗是各家公司护肤品研发比较难攻克的问题,从个人对于临床的观察发现,消费者目前更希望有功效性的护肤产品,能对皮肤问题有一些针对性的治疗,例如抗氧化美白等产品通过纳米包裹等技术可以更好更多的被人体皮肤所吸收。纳通生产的纳米微针是目前临床上对皮肤损伤较小的透皮导入的方法。

当然针对亚洲人的皮肤,多多少少存在一系列皮肤问题,比如护肤清洁不当造成皮肤角质层损伤,而对于这类的消费者,又存在担心吸收过量造成皮肤刺激的问题,这些是个人认为的之后纳米材料发展的一些方向。

徐百:

对于纳通生物研发生产的纳米晶片等产品,针对不同的皮肤类型和功效原料成分都分别对应不同型号的纳晶微针,最大化提升安全性和功效性的平衡。而且为了符合欧盟美国在美妆产品中用替代试验(Alternative Testing)取代动物试验的要求,我们首创了气球模拟皮肤屏障演示,通过纳米晶片实现水透过气球,而气球不爆,还可以让水停止渗透。充分证明了纳米晶片与宏观微针的区别以及其安全性和有效性。当然其中还有许多问题需要解决,我们为此成立了纳晶联盟,期待通过与三甲医院、国内外知名大学,各原料厂家,化妆品厂家和品牌方合作完成更多科研任务。

吕慧侠:

目前,纳米技术在化妆品市场存在不少问题,如是否真正采用了纳米技术,是否达到了所宣称的功效。纳米技术可能对所包裹的活性成分 (API) 起到很大的促进皮肤吸收的作用,但是并不是所有活性物质都需要促吸收的。对于产品而言,首先需要理清希望解决的问题,例如保湿,大部分药物作用于角质层即可;美白则需要作用于生发层的黑色素细胞;抗皱则最好作用于真皮层。所以仅仅从采用了纳米技术促进了药物吸收这个角度去谈产品的技术有多高端没有任何意义,最终还是得用功效实验结果来说话。

未来纳米材料在化妆品中的应用和发展会和皮肤科制剂的新药开发越来越相似,也需要严格的实验体系去验证。以个人正在进行的治疗脚癣的药物酮康唑开发成纳米外用制剂为例,我们会研究纳米制剂如何促进药物在皮肤的储留;促进的途径是什么(通过纳米技术包裹药物后,药物在角质层和毛囊部位的浓度显著增加);具体有多少在皮肤储留,又有多少吸收到了体内;是否造成了全身毒性;如何制备成为真正能够保证纳米形态稳定的市售制剂等等问题。

当然化妆品不可能严格按照新药报批的程序和标准来,但是一种新材料和新技术在此领域的应用也是有严格的要求的,此外还要求化妆品研发人员更多关注配方和制剂技术的研究。比如如何保持纳米载体粒子形态稳定性的制剂,采用冻干就是一种很好的技术。冻干技术以及冻干粉或冻干片剂的固体形态能长时间的保持纳米载体粒子形态、粒径以及表面电荷等性质,使用前复溶即可保持较好的材料活性。

另外现阶段火热的硅材料、碳材料也有一定的应用前景,但是这些新材料大多是作为宣传的噱头的,并没有充分的人体功效的验证结果来支持。因此对于现阶段的主打美白、抗皱等特殊功效的化妆品,厂家应该多增加研发投入,脚踏实地进行基础研究、安全性以及功效验证试验才是未来发展的主要方向。

石磊:

对于纳米体系或是纳米技术的深层次的研究确实需要更加深入,去阐述清楚纳米体系的机理、优势、安全性等。但从一个新技术产业化应用的角度来看,应该首先从化妆品行业一些技术痛点入手,可能可以更快的切入市场。比如解决某些具体的消费痛点,第一个是一些功效确切但难以应用的成分,就是一个很好切入点,白藜芦醇通过纳米制剂的方式显著提高其溶解性以及稳定性,以提高原料的应用性,就是一个很好的例子。第二、一些油脂的纳米体系,可以提升配方的稳定性、添加量、透明度。这个可以很好解决配方的应用问题。第三、植物精油的纳米化,还可以提升功效成分的吸收,增加配方的稳定性易于添加。

邱晓锋:

作为头部OEM/ODM企业,诺斯贝尔正在大力开展静电纺丝纳米纤维的研究和应用开发。静电纺丝技术是将高分子溶液置于高压电场的作用力下,通过喷丝、拉伸、收集等工艺制作成直径为几百纳米的纤维。由胶原蛋白等天然高分子组成的纳米纤维(膜),能很好地保持功效成分的活性、显著增加透皮效果。我们通过研究发现,胶原蛋白纳米纤维膜能起到瞬间溶解、快速紧致、长效保湿、深层(真皮)输送等效果。

另外,碳基纳米材料的应用也日益广泛。石墨烯通常被添加在纤维母粒中制作成无纺布(面膜布)。而富勒烯(碳60足球烯)被誉为‘自由基海绵’,在化妆品中具有抗氧化、协同美白等功效,正受到越来越多的品牌和消费者的关注。当然,富勒烯的皮肤作用机理、安全性、临床使用效果等,还需要更多的研究和实践。

结语

本次线上论坛,各位嘉宾在两个半小时的时间内对于纳米材料在化妆品中应用的安全性和未来进行了详细的论述和充分的讨论,对于纳米材料未来的发展给出了自己的思考,相信在不就的将来,随着研究的不断深入,对于纳米材料会不断更新出新的观点。

日前,国务院发布了新版《化妆品监督管理条例》并将从明年1月1日起施行,条例明确了化妆品在宣传产品功效时必须有充分的科学依据,提供文献资料、研究数据等。加上近年来社交媒体的崛起,化妆品在营销时更要做好研发及科技传播,这一切都使得化妆品产业必将在研发端愈加重视。

依托国内最早建立并运营、备受关注的化妆品研发工程师社群,聚美丽持续在上游研发端举办高端研讨活动,包括在本周在上海举办的美博会期间推出《化妆品微生态高峰论坛》,欢迎关注聚美丽并报名参加。

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