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不可忽视的最新促透技术方法,你掌握了几个?

点赞 收藏 李雅青
不可忽视的最新促透技术方法,你掌握了几个?

透皮吸收技术的创新,让这个市场在未来几年变得有利可图。

本文阅读大概需要9分钟

关于透皮吸收的研究,目前国内外仅对药物的透皮吸收研究较多,主要集中在药物渗透特性、药动学分析、促渗剂的选用等几个方面;而对于化妆品的透皮吸收,则是近几年才开始重视并发展起来的。但透皮吸收对于化妆品的重要性及其技术发展的迅猛性都是行业不可忽视的。

回顾一下上一节透皮吸收课程,石钟灏老师主要介绍了透皮吸收的路径,透皮吸收的影响因素,还给我们分享了很多皮肤吸收的研究方法,这些都值得我们深入的进行学习。那这一节课的内容主要就是讲述透皮吸收的方法,主要分为五个板块,并逐一进行了介绍。

以下是课程实录:

✎  促进透皮吸收方法概述

●  透皮吸收的路径

●  新型理论

✎  物理学促透吸收方法

●  离子导电法

离子导入法是在外加电场作用下,离子型药物通过皮肤生物膜转运的物理促渗方法。阳离子药物在阳极处透过皮肤,阴离子药物在阴极处透过皮肤。不带荷电的中性分子也可以通过电渗作用透过皮肤。较多应用在多肽等生物大分子成份上。

-离子产品示意图-

特点:

1、 皮肤带负电荷,阳离子较阴离子更易透皮。

2、附属器途径是离子导入重要通道。

3、细胞间脂质发生相变,产生通道。

4、导电机制:电场力、电渗作用、电流诱导。

5、组成:导入仪(调控器)、电极、药物贮库。

6、常用电流约为0.2 mA/cm2,电压范围在0,1-5v

●  热辅助控释(CHADD)技术

增加皮肤温度从而缩短起效时间的技术。加热装置促进局部吸收,控温31-41度左右。控温持续时间在5分钟到24小时。

特点:

1、安全性高

2、使用方便

3、起作用快

●  电穿孔技术

与离子导入有相似之处,都是采用电流技术,最核心的区别就是电压。

特点:

1、瞬时高电压脉冲作用于细胞膜等脂质双分子层,形成暂时的、可逆的亲水性孔道。

2、特别适用于生物大分子。

3、不仅提高通透率,还可缩短药物经皮时滞。

4、不仅离子型还可以分子型。

5、电压超过100v。

6、安全性问题值得注意。

它以电脉冲(10 μs~100 ms)产生透膜的大电压,在膜上形成可让大分子药物通过扩散、从细胞外进入细胞内的暂时性孔。以下是示意图:

●  超声导入法

1、低频超声波的促进吸收作用更明显。

2、促透作用与热效应、空化作用、声波流作用有关。

3、使用后不会导致皮肤屏障功能长时间的改变。

4、选用药物范围广,不限于电离物质和水溶物质。

5、无电刺激现象。

6、药物不会被电解破坏,不存在极化问题。

这种方法很难做家用,因为本身机器比较大,所以更多的是用在临床角度,应用的范围比较窄,受限程度大。

低频超声波装置:

●  微制造微针技术

这是课程中重点介绍的,目前在化妆品的行业是比较火的。微针有以下特点 :

1、微针长约1-150um,穿透角质层或活性表层,但不会触及神经,不会有疼痛感。

2、适用多肽、蛋白及大分子类药物。目前在国外,微针的胰岛素产品已经进入临床阶段

3、剂量稳定、可控。

4、生物利用率高,相当于皮下注射。

5、分为实心硅微针和空心微针。

6、微针可以与贴剂结合使用。

实心微针

使用微针10s后移去,皮肤渗透性增加1万倍。

空心微针

-手指上为20×20列阵的实心微针放大照相-

●  无针喷射技术

是指采用低压无针注射技术,利用机械装置产生瞬间压力,通过离子转换器及自动给药系统推动药液经过一个无针喷注头,形成高压射流,穿过皮肤直接弥散到皮下组织中,注入机体的深度有限,不会损伤深层组织,且注射过程为0.01秒,神经传导信号的时间是0.2秒,自体感觉无痛,刺激很小,因此,一般不像有针注射器那样有明显的刺痛感,同时,注入的药物能在一定范围内呈弥散状分布,更有利于制剂的吸收。

-无针喷射技术装置及示意图-

特点:

1、利用瘫痪动力系统或压缩空气动力系统。

2、喷射将药物粉末或药液瞬时加速至750米/秒。

3、疼痛感、出血减轻。

4、适用范围广,小分子,多肽,蛋白类,粉末。

5、携带方便。

●  激光刺进的经皮给药

-激光促进装置及示意图-

特点:

1、激光照射靶材料产生瞬间高压波。

2、可作用直径100纳米的乳胶颗粒。

3、可增加细胞膜和核膜的通透性。

4、能破坏皮肤屏障,让药物分子以较快的速度通过,但激光重排脂质、蛋白质和去除死细胞等的作用非常温和。

5、对大分子药物作用效果强。

总结:以上是物理学促透吸收方法,石老师认为可以重点挖掘一下微针和离子导入法,这两种技术在化妆品中已经有利用,但是热辅助技术也是一种比较好的方法,不过目前参考案例比较少。

✎  制剂学促透吸收方法

●  结晶储库技术

1、基于药物在粘附性聚合物内呈过饱和状态,迫使部分药物结晶。

2、既存在分子溶质又有固体晶型,可持续释药。当调节结晶与溶质的比率,可获得最佳释药类型,包括缓释、突释和择时控释药物。

3、采用此技术生产的世界上迄今唯一透皮治疗哮喘的妥洛特罗贴片,年销售额超过2亿美元。

以下是结晶储库技术技术原理示意图:

●  凝胶基质粘附系统

革命性凝胶基质粘附系统研发了透皮释药贴片。此贴片在使用后撕去时不损伤角质层(皮肤),而且无论是撕去时还是再次使用时对皮肤的刺激非常小。可改善患者的顺应性,延长持续使用率,这对慢性病患者尤为重要 。

凝胶基质特点:

1、水凝胶基质与水溶性、脂溶性功效物相溶性好。

2、基质载药量大,非常适合中药多组分,大剂量的用药。

3、水凝胶剂通常含有超过50%的水分,易使皮肤角质层软化,有利于功效物的经皮吸收。

4、水凝胶透气性、对皮肤黏着性、对皮肤刺激性小,因而具有使用舒适。

5、可以反复揭扯和贴敷、不污染衣物、无残留、使用后揭扯无痛感。

●  微乳

透明或半透明的、低黏度、各向同性且热力学稳定的溶液体系。从结构上可分为油/水(O/W)、水/油(W/O)及双连续型。

微乳基质特点:

1、微乳的质点粒径均匀,一般在10~100nm之间。

2、增加功效物溶解度提高通透浓度梯度。

3、增加角质层脂质双分子层流动性。

4、破坏角质层中的水性通道。

5、以完整结构经由毛囊通透皮肤。

●  双相系统(Biphasix system)技术

当双相系统用于皮肤,特异的双相系统组分与细胞间类脂物质混合和作用暂时性增加了细胞间区域的流动性。双相系统的亲水基团与自然存在细胞间区域中心的亲水性微通道作用,增加了分子间的流动性。由于双相系统的阳离子性质,微渗透载体力作用于皮肤负电荷之间,足以破碎微球,造成双相系统成分及携带的药物分子向内扩散,以控释的方式从双相系统组分中解离出游离的药物分子。

●  脂质体技术

脂质体是由磷脂等类脂形成的双分子层的完全封闭的小囊,其结构有单层和多层的不同,粒径在20~3500nm之间。作为难溶性功效物的载体,对功效物有增溶作用,能增加功效物在皮肤局部的积累,增强功效物进入角质层或表皮的类脂内的作用;具有功效物全身吸收的限速膜屏障作用,减少功效物的全身吸收,从而避免功效物的毒副作用。

●  传递体

具有高度变形能力,以皮肤水化压力差为动力。高效穿透比其自身小数倍的孔道的类脂聚集体。亦称柔性纳米脂质体。在脂质体的磷脂成分中不加或者少加胆固醇,同时加入了膜软化剂,可以使小分子及大分子功效物如多肽类或蛋白质成功地进入体循环。为蛋白质、多肽类等大分子功效物经皮传递提供了一个极佳的载体。

●  醇质体

含有高浓度乙醇(20%~50%),具有双分子层结构,流动性较高,易于变形穿透皮肤屏障。可以增加加功效物转达至深层皮肤的量,甚至透过皮肤进人血液循环。具有安全、有效、易于接受的优点。显著提高了经皮通透速率及皮肤滞留药量。醇质体通常被制成乳膏、凝胶及喷雾剂。

●  非离子表面活性剂囊泡

非离子表面活性剂构成与脂质体类似的单室或多室双分子层囊泡。粒径一般为0.05~20m,生物相容并可降解的,且无对免疫有影响的基团,能容纳不同溶解度的功效物分子。有一定的通透性及稳定性,并可增加功效物的稳定性。结构(组成、大小、流动动性)具有可调节性,能按所希望的要求设计。非离子表面活性剂囊泡能增强功效物的透皮吸收。

●  微海绵特点

微海绵技术(Microsponge Delivery System)是一种用细微颗粒锁定药品和化妆品中活性成分并以此来加强功效的传导系统,微海绵技术一般运用在外用护肤品和皮肤制剂中。

特点:

1、对皮肤刺激性小,包装携带方便。

2、使用时,患者只要挤压外壳挤出单剂至垫上后使用,可避免药物直接接触手和脸部正常皮肤。

3、给药器具保护着装特别有价值。

4、可一整天缓慢地将药物释至皮肤。

5、此种控释作用可减少药物对皮肤的刺激而对痤疮作用大,有助于防止形成新的丘疹。

✎  化学促透吸收剂

一般条件下,作为辅料,一般都需要这些要求:

•  无药理活性

•  无毒,无刺激性,无致性

•  起效迅速,作用时间可预测,适用于选择的功效物

•  撤去渗透促进剂后,角质层的屏障功能应迅速井全部恢复

•  与功效物和其他辅料无配伍禁忌

•  为功效物的良溶剂

•  在皮肤上易于铺展且皮肤感受良好

•  能够加到局部用的制剂中

•  无色,无味,无臭,价廉

以下是常见的几种化学促透吸收剂:

●  月桂氮卓酮( Azone)及其类似物

1、Azone是第一个专门作为皮肤通透促进剂用而开发的化合物。

2、它对于亲水性和亲脂性化合物均具有良好的促透效果。

3、Azone的正辛醇水分配系数为6.6。

4、Azone用量少,对皮肤的毒性、刺激性都很小。

5、我国1987年卫生部以辅料一类批准生产,定名为月桂氮卓酮。

●  萜(烯)类

1、萜(烯)类化合物广泛存在于挥发油中。

2、是很多驱风通窍中药的成分。

3、促进功效物在角质层的扩散性。

4、破坏角质层细胞间脂质的屏障。

5、能提高组织的电导率,从而打开角质层的极性孔道。

6、增加功效物从水性基质中向角质层的分配。

●  脂肪酸及其酯

1、主要是油酸( Oleic acid,OA)、油酸或月桂酸的甲酯或乙及肉豆蔻酸异丙酯。

2、作用机制一般都是渗入角质层细胞间脂质中,影响脂质双分子层排列的密实性和流动性。

3、烃链长度、有否支链、是否饱和,以及顺式/反式(cis/ Itans)构象都影响渗透促进剂的促透效果。

4、月桂酸(C12)是最有效的直链滲透促进剂。

●  醇类

1、短链常用的有乙醇、异丙醇和异丁醇。长链常用的有正十二醇正辛醇等。其促透效果与其碳链长度有关,C10时,雌二醇的促透效果最好。

2、促透机制是脱去角质层的脂质,而破坏角质层结构的完整性;插入角质层结构脂质中间,影响其排列的有序性。正辛醇对水杨酸也有很好的促透效果,对左旋18-甲基炔诺酮的促透效果显著优于支链醇。

●  表面活性剂

1、阴离子型>阳离子型>非离子型。

2、阴离子型表面活性剂能使皮肤脱水且改变角质层的屏障功能。

3、非离子型表面活性剂改善功效物在皮肤与基质中的分配。

4、离子型表面活性剂能强烈地刺激皮肤,并与角蛋白作用,损伤皮肤;非离子型表面活性剂则毒性较弱。

5、须综合考虑功效物、通透促进剂和溶剂等各方面的因素。

●  多元醇类

1、多元醇类化合物主要用于皮皮肤外用制剂和化妆品中作为保湿剂、水性化增强剂。

2、促透作用较弱。

3、其主要作用是作为溶剂,增加并化用的其他通透促进剂在皮肤角质层中的分配,减少其刺激性。

●  胺及酰胺类

1、尿素具有促进角质层水化的作用。

2、尿素作为通透促进剂,常用浓度为10%,促透机制为促进角质层水化和在角质层形成亲水性扩散通道。

3、十二烷基-N,N-二甲氨基乙酯酯( DDAA)是一个有效的通透促进剂。十二烷基N,N二甲基氨基异异丙酸酯(IDAP),有生物降解性,无皮肤毒性,它的作用机理除了可能和角质层的角质细胞作用以外,而且可同角质蛋白反应,增加了水化作用。

●  磷脂类

1、磷脂类化合物相当于表面活性剂,作为通透促进剂。

2、卵磷脂分别增加二氢麦角胺、异山梨醇硝酸酯、茶碱和 Bunazosin等功效物的透皮吸收13.5、4.55、12.25和56.15倍。

3、豆磷脂能促进大分子功效物肝素从卡波沫水凝胶基质中释放并通过离体人皮通透。

✎  前体药物的应用

前药( Prodrugs)是指将某些功效物进行结构改造,形成适宜衍生物,该衍生物具有很好的透皮特性,且透皮吸收后,经生物转化能生成原来的活性功效物。

设计前药时,应使功效物在油和水中的溶解度都较大,亲水性功效物可制成脂溶性大的前药以增加其在角质层内溶解度,强亲脂性的功效物可引入亲水性基团以利于其从角质层向活性皮肤组织分配。


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